关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气

　　用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因

　　对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。

　　生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯·高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。

　　这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。

　　进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子(一种蛋白)。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。

　　无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。

　　你“失误”我“衰老”

　　分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现

　　如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。

　　它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP(三磷酸腺苷)带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯·普朗克生化研究所研究员弗朗兹·乌尔里奇·哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟·霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。

　　据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。

　　利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。

　　随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。

　　现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。

　　你“放电”我“痛楚”

　　发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道

　　“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。