2019 年 1 月 9 日，寒冬时节，许多医院的呼吸道疾病患者猛增。摄影/本刊记者 翟羽佳
中国新闻周刊记者/杜玮
本文首发于总第885期《中国新闻周刊》
当人们还在对2017~2018年之交的那次流感大爆发心有余悸时，今年的流感已来势汹汹。
2019年1月3日晚9点，北京大学第三医院儿科急诊的走廊里依然人满为患，前来挂号的家长被告知，候诊时间可能长达8~10小时。急诊药房窗口内，可见整整两大筐儿童抗流感专用的磷酸奥司他韦颗粒。
尽管比不上去年同期水平，但据国家流感中心的最新发布，2019年第1周，中国内地南北方省份流感活动水平继续上升，目前已经达到流感流行高峰水平，暴发疫情数明显增多。尤其在北方省份，几乎每3个受检流感样病例中就有一例甲流。
人类曾经闻“流感”色变。但进入新世纪以来，流感的威胁大大减弱，已不再造成大规模死亡，这除了归功于流感疫苗接种等积极的预防措施外，另一不能忽略的因素，就是以奥司他韦(原研药商品名“达菲”)为代表的抗流感药物的面世。
如今，每到冬季流感高发期，国内奥司他韦都供不应求，有人将其戏称为“神药”。继去年供应紧张之后，伴随今年的流感疫情抬头，奥司他韦再度走俏，有些地方“一药难求”。
前世今生
达菲的诞生和一张会议海报有关。
1992年10月14日，由美国微生物学会组织、每年一度的抗微生物制剂和化疗跨学科会议在洛杉矶举行。当时，一位名叫诺波特·比朔夫贝格尔的人也来参加，他是美国生物制药界一家新成立不久的吉利德科学公司研究部有机化学组主任。
会议间隙，比朔夫贝格尔浏览了一些最新研究成果的海报。他留意到，澳大利亚一家公司发明的一种化合物在小鼠体内可抑制流感病毒复制。其时，这家公司已授权葛兰素制药将化合物开发上市，这就是后来和达菲同属神经氨酸酶抑制剂、如今出现在流行性感冒诊疗方案中的扎那米韦。
诺波特·比朔夫贝格尔。
扎那米韦的化学结构使其不能通过胃肠道进入血液，也就是说口服无效，只能吸入给药。比朔夫贝格尔认为，正在经受流感肆虐的病人本身就有呼吸困难，吸入给药对他们而言不是一个好的选择。于是，他决心研发更方便的口服抗流感药物。
长期从事新药研发、现任北京京卫丰科医药科技有限公司副总经理的安明榜告诉《中国新闻周刊》，在流感病毒表面，有一种蛋白叫神经氨酸酶，抑制它的活性，就能阻止病毒扩散，扎那米韦就是通过这样的作用起效的。比朔夫贝格尔需要找到一个替代物。
经过3年的努力，达菲的有效成分磷酸奥司他韦初步合成。在一连串的动物试验后，接下来是临床试验。当时，一个药物从研发到上市需要投入5亿~10亿瑞士法郎，像吉利德这样的初创公司难承其重。总部位于瑞士的跨国制药巨头罗氏正好希望开发抗流感药物，双方一拍即合，由罗氏提供资金和技术支持。
通常情况下，一种新药完成三期临床需要 7 年，而此时，葛兰素制药研发的扎那米韦已完成II 期临床研究。因此，罗氏决定加快步伐，要让磷酸奥司他韦在2000年上市。
1997年3月11日，I期临床试验正式开始，结果显示，磷酸奥司他韦吸收良好，未出现意外副作用。II 期临床研究的受试者必须是流感患者，但时值1997年5月，并非流感高发期。为尽快开展临床试验，罗氏决定招募健康志愿者，让他们感染毒力较弱的流感病毒。试验结果表明：用药后，流感症状的平均消退时间为53小时，不用药物治疗的情况下，这一时间为95小时。
难度最大的是III 期临床试验，需要数百例流感患者，且必须在症状出现48小时内开始服药。由于大多数流感患者在症状出现之初不急于就诊，因此从哪儿去找这么多病患成了难题。最终，临床研究团队决定从已证实流感爆发的地区招募受试者。
但当年冬季的流感偏偏来得很晚，而且很温和。从1997年11月，一直到1998年4月15日，罗氏只找到了1355位病例，低于统计学期望的要求。最终的试验结果比较理想：出现流感症状36 小时内服用磷酸奥司他韦的受试者与安慰剂组比较，流感消退时间提早约一天半，满足美国食品药品监督局(FDA)的要求。
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